С момента событий Borderlands, в которой игроки открыли секреты Эридианского Хранилища, прошло 5 лет. Мужчина по прозвищу Красавчик Джек присвоил себе заслуги Охотников за Хранилищем, предъявил претензии на богатства Хранилища, что позволило ему захватить Корпорацию Гиперион и завоевать власть на Пандоре. Обещав очистить планету от беззакония, Красавчик Джек начал кампанию по индустриализации планеты и уничтожению существующего населения колонистов. Главный символ правления Красавчика Джека — огромная база снабжения в виде буквы Н на луне Пандоры. База всегда видима и может доставить силы Гипериона в любую точку планеты.

Borderlands 2 начинается со смертельной битвы игрока за бесценный тайник с припасами в гладиаторском турнире, который Красавчик Джек создал для своего развлечения. Игрок достигает успеха и обретает славу, но Красавчик Джек видит в этом угрозу своей популярности среди людей. В конце турнира он кидает игрока и оставляет его умирать в тундре. Загадочный Ангел—Хранитель из первой игры связывается с игроком и говорит ему, что Красавчик Джек должен быть убит и для этого дает указания игроку спасти четырёх игроков из оригинальной игры из тисков Гипериона.